作者 | 曾嘉藝

編輯 | 廖影

“可惜君實(shí)生物失去了陳博這個(gè)靈魂人物?！币晃会t(yī)藥投資人感慨道。

4月1日，君實(shí)生物發(fā)布2021年財(cái)報(bào)。根據(jù)財(cái)報(bào)，君實(shí)生物2021年?duì)I收40.25億元，同比增長(zhǎng)152.36%，但其九成營(yíng)收都來(lái)自技術(shù)許可和特許權(quán)收入，而核心PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗（拓益）銷(xiāo)售額卻銳減58.96%，僅為4.12億元。

作為與恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物并肩的“國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥四小龍”，君實(shí)生物2018年憑借拿下首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1抗癌藥一舉成名，但這款產(chǎn)品的主導(dǎo)研發(fā)人員及公司創(chuàng)始人陳博卻沒(méi)親眼見(jiàn)證這一高光時(shí)刻，自2015年3月辭去總經(jīng)理職位后便逐步退出公司。

科學(xué)家出身的陳博，被稱(chēng)為醫(yī)藥圈的傳奇，他不僅一手主導(dǎo)了首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1誕生的立項(xiàng)、研發(fā)，在離開(kāi)君實(shí)生物后，2016年又打造了一家專(zhuān)注自身免疫和腫瘤領(lǐng)域生物醫(yī)藥公司康諾亞，在高瓴等一眾資本的助推下，短短四年時(shí)間便將其送到港交所上市。

反觀沒(méi)了陳博的君實(shí)生物，繼PD-1后，還未推出重磅產(chǎn)品，主要藥物營(yíng)收仍舊來(lái)自PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗。

遲遲未能盈利的君實(shí)生物僅靠這一款藥物的收入自然無(wú)法支撐當(dāng)前超48款產(chǎn)品的研發(fā)管線，從2013年至2021年，君實(shí)生物累計(jì)凈虧損達(dá)44.05億元。

對(duì)此一位醫(yī)藥投資人很直白地指出：“君實(shí)研發(fā)沒(méi)有陳博這樣的靈魂人物、執(zhí)行力也不如信達(dá)這樣強(qiáng)，在抗體相關(guān)領(lǐng)域管線覆蓋面這倆不在一個(gè)量級(jí)上，如果說(shuō)信達(dá)已經(jīng)從biotech（以科學(xué)需求主導(dǎo)）邁進(jìn)了pharma（以市場(chǎng)主導(dǎo)）的門(mén)檻，那么君實(shí)還在門(mén)檻外?！?/strong>

沒(méi)了“靈魂人物”后

作為首個(gè)“國(guó)產(chǎn)PD-1”王者開(kāi)局的君實(shí)生物，就是與陳博深度綁定的結(jié)果。

2014年，是被譽(yù)為劃時(shí)代抗癌神藥PD-1里程碑式的一年。

這年12月，藥企巨頭百時(shí)美施貴寶的Opdivo（稱(chēng)為“O藥”）獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，成為全球第一個(gè)上市的PD-1藥品。O藥之后，另一個(gè)藥企巨頭默沙東也成功研發(fā)出PD-1藥品Keytruda（俗稱(chēng)“K藥”）。

之所以將其稱(chēng)為“抗癌神藥”，是因?yàn)樗膹V泛性。在療效上，PD-1腫瘤免疫療法，就像人體內(nèi)的全能戰(zhàn)士，通過(guò)調(diào)節(jié)患者自身的免疫細(xì)胞，達(dá)到消滅癌細(xì)胞的目的。它不像小分子靶向藥那樣產(chǎn)生耐藥性。

既有療效，又有市場(chǎng)，彼時(shí)國(guó)內(nèi)PD-1江湖也正蠢蠢欲動(dòng)。從PD-1抗體專(zhuān)利遞交時(shí)間上來(lái)說(shuō)，君實(shí)生物是2013年6月26日，百濟(jì)神州是2013年9月13日，恒瑞醫(yī)藥是2014年11月14日，信達(dá)生物是2015年8月10日。

可以看出，君實(shí)生物提交的時(shí)間甚至比O藥獲得審批成功的時(shí)間還要提前。也就是說(shuō)，國(guó)產(chǎn)PD-1的布局早已開(kāi)始，而這則要?dú)w功于君實(shí)生物的創(chuàng)始人陳博。

基于生物制藥投入大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高的行業(yè)屬性，“科學(xué)家與投資人”的管理組合成為行業(yè)“標(biāo)配”。陳博則擔(dān)當(dāng)著被稱(chēng)為“金手指”的科學(xué)家角色。

出生于1974年的陳博，在成都讀完高中后，憑借優(yōu)秀的成績(jī)考入武漢大學(xué)生物系。2003年畢業(yè)于美國(guó)愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院，并取得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。歷任復(fù)旦大學(xué)教授、禮來(lái)公司研究員、干細(xì)胞治療生物藥物公司資深研究員。

說(shuō)陳博是一個(gè)“科研大牛”一點(diǎn)都不為過(guò)，在參與創(chuàng)辦君實(shí)生物之前，其在2011年成立了武漢華鑫康源生物醫(yī)藥有限公司，成功研發(fā)出了一款可預(yù)防或治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗體藥物，隨后通過(guò)專(zhuān)利轉(zhuǎn)讓?zhuān)嵉搅藙?chuàng)業(yè)的第一桶金1300萬(wàn)元。

2012年12月，以陳博為核心團(tuán)隊(duì)的一眾人又創(chuàng)辦了君實(shí)生物，同時(shí)又拉來(lái)了善于資本運(yùn)作的熊俊父子。雖然曾有人質(zhì)疑過(guò)熊俊父子“是一對(duì)沒(méi)有任何生物學(xué)科背景的父子。”

但不可否認(rèn)的是，做創(chuàng)新藥，最需要的就是“錢(qián)”。在資本的運(yùn)作下，君實(shí)生物自2015年以來(lái)相繼登陸新三板、A股、港股，累計(jì)獲得融資額近100億元。

2018年12月，君實(shí)生物首個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品拓益（商品名）在國(guó)內(nèi)獲批上市，成為首款國(guó)產(chǎn)PD-1。

（圖片來(lái)源：君實(shí)生物財(cái)報(bào)）

但這一“首發(fā)”優(yōu)勢(shì)并未持續(xù)多久，PD-1市場(chǎng)的爆發(fā)速度，遠(yuǎn)超乎預(yù)期。

2018年底至2019年，除君實(shí)生物外，信達(dá)生物的達(dá)伯舒、恒瑞醫(yī)藥的艾立妥、百濟(jì)神州的百澤安相繼獲批上市。

自此國(guó)產(chǎn)PD-1四小龍正式進(jìn)入商業(yè)化的同一起跑線。但誰(shuí)也沒(méi)想到“醫(yī)保目錄談判”成為了拉開(kāi)各家差距的“程咬金”。2019年，信達(dá)生物以“唯一”的PD-1玩家身份進(jìn)入醫(yī)保目錄，不僅將原來(lái)幾十萬(wàn)元的醫(yī)藥費(fèi)用拉低進(jìn)入“十萬(wàn)元俱樂(lè)部”，也借此實(shí)現(xiàn)了后來(lái)者居上。

從市場(chǎng)份額來(lái)看，恒瑞醫(yī)藥的艾立妥和信達(dá)生物的達(dá)伯舒牢牢占據(jù)國(guó)產(chǎn)PD-1市場(chǎng)份額的大半江山。而君實(shí)生物的拓益占比為12.9%。

適應(yīng)癥拓展是 PD-1 單抗銷(xiāo)售以及商業(yè)化空間的重要驅(qū)動(dòng)因素。但為君實(shí)生物拿下PD-1“入場(chǎng)券”的靈魂人物的陳博在2015年便開(kāi)始逐步退出君實(shí)生物，先是辭去執(zhí)行董事、總經(jīng)理一職，2017年又辭任首席科學(xué)家，最后于2018年12月君實(shí)生物登陸港交所之前正式退出。

對(duì)于陳博的離開(kāi)，君實(shí)生物給出的解釋則是：“陳博認(rèn)為自身更適合初創(chuàng)企業(yè)的經(jīng)營(yíng)管理，因而退出公司并自主創(chuàng)業(yè)?！?/p>

但實(shí)際上，不管是多么夢(mèng)幻的團(tuán)隊(duì)組合，多么驚人的歷史成績(jī)，終究逃不過(guò)市場(chǎng)真正的“考驗(yàn)”。

“內(nèi)卷”后的下一個(gè)產(chǎn)品？

單就PD-1藥品來(lái)說(shuō)，挑戰(zhàn)一直在變，尤其是還有很多不斷涌入的新玩家。

百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼總裁CEO吳曉濱曾稱(chēng)該產(chǎn)品主要競(jìng)爭(zhēng)不是價(jià)格，是產(chǎn)能。但在國(guó)產(chǎn)四款PD-1進(jìn)入醫(yī)保后，市場(chǎng)格局大變。

2020年，國(guó)產(chǎn)四小龍的PD-1產(chǎn)品均被納入醫(yī)保目錄，除信達(dá)生物外，其余三種國(guó)產(chǎn)PD-1單抗經(jīng)醫(yī)保談判后平均降價(jià)幅度超過(guò)85%，君實(shí)生物的特瑞普利更是創(chuàng)造單價(jià)“最低”記錄，降價(jià)至906.08元/支，卡瑞利珠降至2928元/支，普雷利珠降至2180元/支。

本來(lái)充滿商業(yè)想象力的明星產(chǎn)品，大幅降價(jià)后遜色不少。有行業(yè)人士調(diào)侃，直接千億規(guī)模變百億。

對(duì)于先入場(chǎng)的PD-1而言，擴(kuò)大適應(yīng)癥的范圍則是換取利潤(rùn)空間的不二選擇，適應(yīng)癥可視作細(xì)分癌癥，適應(yīng)癥獲批越多代表藥品覆蓋的患者群體越多。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)PD-1的適應(yīng)癥有多少，市場(chǎng)便有多大。

某外企醫(yī)學(xué)經(jīng)理曹博表示：“K藥在美國(guó)獲批的適應(yīng)癥超過(guò)20個(gè)了?！边@帶來(lái)的收入也是源源不斷。2021年百時(shí)美施貴寶的“O藥”和默沙東的“K藥”全球銷(xiāo)售額分別高達(dá)75.23億美元和171.86億美元。

國(guó)內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥則在適應(yīng)癥拓展上領(lǐng)先一步，憑借手握肺癌、肝癌、食管癌以及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤四大重要適應(yīng)癥，2020年的PD-1產(chǎn)品銷(xiāo)售額達(dá)48.9億元，位列第一。

肺癌是中國(guó)第一大癌癥，WHO國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)肺癌新發(fā)病例數(shù)為82萬(wàn)人，占所有癌癥新發(fā)病例數(shù)的18%。

而君實(shí)生物奉行的是“小適應(yīng)癥到大適應(yīng)癥”的戰(zhàn)略，其PD-1產(chǎn)品拓益目前在國(guó)內(nèi)獲批的3項(xiàng)適應(yīng)癥包括二線治療黑色素瘤、三線治療鼻咽癌和二線治療尿路上皮癌。

但黑色素瘤和鼻咽癌并非“大癌種”。根據(jù)光大證券研報(bào)，中國(guó)皮膚黑色素瘤2020年新發(fā)人數(shù)僅為7714人，年發(fā)病增長(zhǎng)率約為3%-5%；而鼻咽癌作為一種發(fā)生于鼻咽部粘膜上皮的惡性腫瘤，根據(jù)GCO統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)鼻咽癌新發(fā)人數(shù)6.2萬(wàn)人。

對(duì)于君實(shí)生物來(lái)說(shuō)，目前其適應(yīng)癥的獲批種類(lèi)低于恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物，后三家獲批適應(yīng)癥分別有6個(gè)、5個(gè)和4個(gè)。

為了拓展PD-1適應(yīng)癥，君實(shí)生物很舍得在研發(fā)上投入。2021年，君實(shí)生物的研發(fā)費(fèi)用較2020年的17.78億元增加至20.69億元，在整體營(yíng)收中占比達(dá)51%。

誰(shuí)更勝一籌？

當(dāng)前，君實(shí)生物真正賺錢(qián)的藥物還是只有一款PD-1的特瑞普利單抗，但從2021年的PD-1銷(xiāo)售額來(lái)看，君實(shí)生物已經(jīng)“掉隊(duì)”了。

在進(jìn)入醫(yī)保大幅降價(jià)后，各家PD-1產(chǎn)品的銷(xiāo)售額開(kāi)始出現(xiàn)嚴(yán)重分化。信達(dá)生物的PD-1產(chǎn)品達(dá)伯舒2021年上半年收入大幅增長(zhǎng)101%，至18.54億元；百濟(jì)神州的PD-1產(chǎn)品銷(xiāo)售額同比2020年增長(zhǎng)56%，約16.21億元。

君實(shí)生物的PD-1特瑞普利單抗的銷(xiāo)售額卻銳減近六成，較2020年的10.03億元減少至4.12億元。

對(duì)此君實(shí)生物也承認(rèn)：“2021年是公司商業(yè)化團(tuán)隊(duì)較為動(dòng)蕩的一年?！?/strong>公開(kāi)信息顯示，自2021年至今的15個(gè)月內(nèi)，段鑫、錢(qián)巍、褚楠這三位負(fù)責(zé)PD-1商業(yè)化的君實(shí)高管相繼離職。

對(duì)此，醫(yī)藥投資人士表示：“商業(yè)化能力是0到1的差距，這個(gè)坎不是誰(shuí)都能邁的過(guò)去，而且也只有在特殊環(huán)境條件下才有可能。”

構(gòu)成君實(shí)生物2021年40億元營(yíng)收的除了抗腫瘤藥物外，剩下90%的營(yíng)收都來(lái)自技術(shù)許可和特許權(quán)收入，2021年共取得技術(shù)許可和特許權(quán)使用收入33.41億。

這筆技術(shù)授權(quán)收入主要來(lái)自“出海產(chǎn)品”埃特司韋單抗，不過(guò)它并非是君實(shí)生物獨(dú)家研發(fā)產(chǎn)品，這是一款單克隆中和抗體，由君實(shí)生物和中科院微生物所共同開(kāi)發(fā)，治療和預(yù)防新冠肺炎。

君實(shí)生物通過(guò)將這款藥授權(quán)給藥企禮來(lái)，2021年獲得了高達(dá)23.65億元的技術(shù)許可及特許權(quán)收入。但值得注意的是，由于對(duì)奧密克戎變異株無(wú)效，美國(guó)曾終止該中和抗體的分發(fā)，最終又恢復(fù)了。

在2021年的財(cái)報(bào)中，君實(shí)生物并未披露這款產(chǎn)品在海外具體的銷(xiāo)售金額。

目前，君實(shí)生物又將重點(diǎn)放在了新冠口服藥VV116上。

這款新冠口服特效藥是由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所、中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所、中國(guó)科學(xué)院中亞藥物研發(fā)中心/中烏醫(yī)藥科技城、旺山旺水和君實(shí)生物共同研發(fā)。目前已進(jìn)入臨床三期。

如果成功，或許能成為君實(shí)生物一個(gè)有力的利潤(rùn)增長(zhǎng)點(diǎn)。

對(duì)于一家創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，公司價(jià)值是研發(fā)驅(qū)動(dòng)的，市值高不高，是看未來(lái)管線的品種。

離開(kāi)君實(shí)生物的陳博，不僅在短短4年時(shí)間又做出了一家上市公司康諾亞，公司研發(fā)管線包括胃癌等腫瘤藥物和自身免疫領(lǐng)域，9個(gè)品種其中5個(gè)處于臨床。

進(jìn)展最快的核心產(chǎn)品是針對(duì)過(guò)敏性疾病的白介素4受體亞基(IL-4Rα)抑制劑CM310，將于2022年啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)，并有望于2023年提交新藥上市申請(qǐng)（NDA）。

而君實(shí)生物除了PD-1傍身外，遲遲未能推出重磅產(chǎn)品，如今核心產(chǎn)品PD-1特瑞普利單抗銷(xiāo)售額也出現(xiàn)大幅下滑，太需要一個(gè)新的故事了。

（除單獨(dú)標(biāo)注來(lái)源外，以上圖片來(lái)自視覺(jué)中國(guó)）